厦门大学陈毅歆/夏宁邵等合作最新Nature子刊

疱疹病毒科为双链 DNA 病毒，对全球人类与动物健康构成严重威胁。该科病毒分为三个亚科，即嗜神经性α疱疹病毒、泛嗜性β疱疹病毒和嗜淋巴性γ疱疹病毒。α疱疹病毒已成为全球性的重大健康挑战。疱疹病毒是一项重大的公共卫生挑战，凸显了对有效疫苗的紧迫需求。然而，目前大多数疱疹病毒除了VZV外，尚无有效疫苗可用。现有水痘减毒活疫苗与带状疱疹重组疫苗虽证实有效，且仍在基于水痘减毒活疫苗的基础上持续改进，但仍需开发新一代疫苗，以延长保护时效、扩大适用年龄范围。

同时，HSV感染因缺乏根治手段与有效疫苗，持续传播且难以清除。针对可跨物种传播并导致人类高死亡率的α疱疹病毒，目前也无相应疫苗预防其人际传播。在治疗方面，临床常用药物以阿昔洛韦等核苷类似物为主，但这类药物存在副作用明显、易产生耐药性等缺陷，导致部分疱疹病毒感染面临无药可用的困境；且此类药物仅能抑制病毒复制，无法阻断病毒感染，难以阻止病毒潜伏与再激活。因此，研发可有效阻断病毒感染的高效广谱药物与通用预防性疫苗，具有至关重要的意义。

疱疹病毒入侵宿主细胞，需至少四种核心糖蛋白协同作用，即糖蛋白B（gB）、D（gD）、H（gH）和L（gL）。其中gB被认为是介导病毒膜融合的关键蛋白，gHgL复合物则发挥入侵激活作用，二者均为疱疹病毒疫苗研发的核心靶点。gB介导病毒包膜与宿主细胞膜融合，是完成病毒感染的必需环节；若缺失gB，病毒将完全丧失感染能力，足见其在病毒感染中的核心地位。

多数α疱疹病毒依赖gD结合宿主受体启动感染，仅VZV不编码gD；gD与受体结合后，进一步促进gHgL异二聚体激活gB的膜融合功能。但这一机制并非绝对，如PRV可通过其他包膜糖蛋白的代偿性突变，在缺失gD、gL或gHN端结构域的情况下仍能感染细胞。

广谱中和抗体的研究为通用疫苗的开发带来曙光。鉴于gB和gHgL复合物在病毒入侵中的关键作用及跨物种保守性，二者成为相关研究的重点方向。但目前具有跨物种中和活性的疱疹病毒广谱中和抗体仍鲜有报道。gB因功能关键且结构保守，是研发广谱中和抗体的理想靶点；靶向gB的抗体研究已显示出对抗HSV、VZV、人巨细胞病毒（HCMV）和EB病毒（EBV）等多种疱疹病毒的潜力，证实其在阻断病毒感染的抗病毒策略开发中的价值。

然而，已报道的gB靶向中和抗体均具有物种特异性，其识别表位多位于gB五个结构域中的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ区。尽管这些表位区域的结构具有保守性，理论上具备开发广谱中和抗体的潜力，但相关研发仍面临诸多挑战。

抗体16F9抗疱疹病毒的中和机制（摘自Nature Communications ）

本研究鉴定出一株靶向疱疹病毒gB蛋白的广谱中和抗体16F9，该抗体可结合并中和α疱疹病毒亚科中单纯疱疹病毒属与水痘病毒属的多种病毒。动物实验显示，16F9对PRV所致病毒性脑炎、HSV-1所致病毒性脑炎、角膜炎、皮肤疱疹，以及HSV-1/2所致新生儿疱疹感染均具有显著的治疗保护作用。结构解析表明，16F9靶向gBⅠ结构域上的α疱疹病毒通用表位，通过抑制病毒入侵关键的gB构象变化，阻断gHgL与gB的相互作用，展现出广阔的治疗应用前景。

综上，本研究提示，基于gB开发的广谱治疗药物或通用疫苗，有望成为对抗疱疹病毒感染的有效策略。